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作者:唐凤 来源:中国科学报 发布时间:2021/4/8 12:17:55
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颠覆百年主流癌症模型
肿瘤细胞不爱糖

 

肿瘤细胞

Kimryn Rathmell、Bradley Reinfeld、Matthew Madden和Jeffrey Rathmell(从左至右)发现,免疫细胞,而非癌细胞,是肿瘤微环境中葡萄糖的主要消耗者。图片来源:Susan Urmy/VUMC

 

人们知道肿瘤通常能高速消耗葡萄糖,但谁爱吃糖?或许,并不是癌细胞。相反,肿瘤中的非癌细胞——主要是被称为巨噬细胞的免疫细胞——具有最高的葡萄糖摄取量。

这项研究颠覆了过去100年来主流癌症代谢模型。研究人员表示,肿瘤微环境中不同的细胞根据各自代谢程序摄取不同的营养,这一发现有助于开发新的治疗方法和成像策略。4月7日,相关论文刊登于《自然》。

论文通讯作者之一、美国范德比尔特大学免疫生物学教授Jeffrey Rathmell说,“我们现在知道肿瘤包括许多类型的细胞,令人惊讶的是,非癌细胞实际上是肿瘤中葡萄糖的主要消耗者。”

100年前的观察

“癌症代谢领域在过去的20年里发展迅猛,但它主要基于Otto Warburg在1922年发表的观察结果,即癌细胞会以非常快的速度消耗葡萄糖。”Rathmell告诉记者。

实际上,无论癌症以何种形式进入人体,它都始于细胞水平,并通过新陈代谢疯狂生长。

史密斯化学和生物分子工程学院教授Abe Stroock说,“癌症具有明显的代谢特征,这是在细胞和亚细胞层面发现的此类疾病最早的特征之一。”

近100年前,德国生理学家、诺贝尔奖得主Warburg曾假设,肿瘤的生长是由线粒体消耗不正常的葡萄糖引起的,即使在有氧情况下也是如此。通常,健康的细胞只在缺氧的情况下消耗葡萄糖。这种癌症代谢改变现象也被称为瓦堡效应。

实际上,当时Warburg首先推测癌症是一种代谢疾病,但随后的研究提出了基因突变是癌症根源的观点。“Warburg曾认为代谢缺陷是癌症的起源,但今天已经被推翻了。”Stroock说。

另一方面,当癌细胞消耗葡萄糖时,它们是通过一种名为糖酵解的过程完成的,在这个过程中,大量的葡萄糖被转化为乳酸。这是一种非常低效的葡萄糖使用方式——与疲劳的肌肉在无氧时消耗糖相同,如果不加以控制,会导致乳酸中毒。

Stroock小组之前使用通量平衡分析,确定了单个细胞在整个代谢过程中对营养物质的利用,证实了瓦堡效应为肿瘤提供了生长优势,但过多谷氨酰胺并不利于肿瘤细胞生长。2018年,相关论文刊登于《公共科学图书馆—计算生物学》。

Stroock说:“学界需要寻找其他途径证明谷氨酰胺的重要性。”

这次,似乎有了答案。

“点亮”癌细胞

实际上,Warburg的观察结果还有另一个重要应用——它是正电子发射断层扫描(PET)肿瘤成像的基础。PET使用一种放射性葡萄糖示踪剂(FDG),能基于葡萄糖代谢“点亮”癌细胞。但是FDG-PET并不总能得到临床医生期望的结果。

“多年来,我一直好奇为什么PET扫描并不稳定?因为我研究的是肾癌,从我们对生物学的了解来看,PET应该会引起轰动,但结果并没有。”范德比尔特大学医学系主任W. Kimryn Rathmell说,“而且,Jeffrey 和我就哪些细胞在使用葡萄糖进行了多次探讨,是癌细胞还是免疫细胞?它们是如何组合在一起的?”

于是,两位博士研究生——Kimryn小组的Bradley Reinfeld和Jeffrey 小组的Matthew Madden——决定回答这些问题。

方法听上去很简单:将PET示踪剂用于肿瘤小鼠,分离肿瘤,使用细胞表面标记蛋白和流式细胞术将肿瘤分成不同类型的细胞,并测量细胞中的放射性。

《中国科学报》从范德比尔特大学获悉,研究小组使用了两种不同的PET示踪剂,一种跟踪葡萄糖,一种跟踪谷氨酰胺;以及6种不同的肿瘤模型,例如结直肠癌、肾癌和乳腺癌模型。

结果显示,在不同情况下,髓系免疫细胞(主要是巨噬细胞)摄取的葡萄糖量最高,其次是T细胞和癌细胞。相比之下,癌细胞的谷氨酰胺摄取率最高。

“我们认为这是一种普遍现象,适用于各种癌症类型。”Madden说。

没有细胞“输”了

此外,研究证明,某些细胞信号通路,而不是有限的营养物质,驱动了葡萄糖和谷氨酰胺摄取的差异。

这一发现与有关肿瘤微环境中代谢竞争的主流观点形成了对比。后者认为在这种竞争中,癌细胞“赢”了,能消耗营养物质并抑制免疫细胞。

而现实可能是,没有输赢。

“传统观点认为癌细胞吞噬了所有的葡萄糖,因此免疫细胞无法获得足够的葡萄糖,导致无法发挥作用。”Madden告诉《中国科学报》,“但我们的数据表明,营养摄取并没有受到限制。相反,细胞按程序消耗某些营养物质,而且它们自行分配了营养物质:癌细胞摄取谷氨酰胺和脂肪酸,免疫细胞吸收葡萄糖。”

研究人员表示,知道细胞在肿瘤微环境中使用不同的营养物质,有助于人们针对特定类型的细胞,研究新疗法或肿瘤成像方法。

“我们现在有了更先进的PET放射性示踪剂,是时候考虑在病人身上测试含氟谷氨酰胺或其他营养探针了。”Kimryn Rathmell补充说,这些发现对解释FDG-PET成像结果也很重要。“我们一直在使用FDG-PET扫描,用它判断肿瘤反应,但它告诉我们的可能是炎症反应而不是肿瘤反应。”

此外,该研究还是一次充满活力和乐趣的合作。Rathmell说,Reinfeld和Madden 参与了每一个实验,他们还联系了自己在医学科学家培训项目中的同学,以探索其他肿瘤模型。

相关论文信息:http://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03442-1

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pcbi.1006584

 
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